Новые методы повышения эффективности химиотерапии

Фармакологический рынок химиотерапевтических средств возрастает с каждым годом, разрабатываются новые поколения противоопухолевых препаратов, появляются высокоселективные ингибиторы сигнальной трансдукции и ангио- генеза, что, несомненно, должно было бы увеличить продолжительность жизни онкологических больных. К сожалению, этого не происходит, а если наблюдается, то в незначительной степени.

Определенный прогресс в настоящее время достигнут в связи с разработкой моноклональных антител (бевацизумаб, цетуксимаб и трастузумаб), которые в сочетании с химиотерапией продлевают жизнь пациентов диссеминированным колоректальным раком и увеличивают общую выживаемость больных метастатическим раком молочной железы (Her2/neu-положительный).

Кроме того, на сегодняшний день, активно изучаются ингибиторы сигнальной трансдукции (гефитиниб, эрлотиниб, иматиниб мезилат,сорафениб, сунитиниб и др.), новые режимы введения цитостатиков (метрономная терапия, dose-dense терапия), что, вероятно, позволит увеличить показатели общей выживаемости больных распространенным раком.

Среди причин низкой эффективности лекарственного лечения диссеминиро- ванных солидных опухолей можно выделить:

• особенности кинетики опухолевого роста;
• существующую и приобретенную лекарственную резистентность клеток;
• свойства физиологического микроокружения опухолевых клеток;
• репопуляцию новообразования.

Кинетика опухолевого роста

Наиболее известными концепциями кинетики роста злокачественных новообразований являются модели экспоненциального роста, Гомпертца, Speer-Retsky

Впервые Skipper-Schabel-Wilcox сформулировали гипотезу, согласно которой при назначении определенного цитостатического режима фракция клеточной гибели(cell-kill) экспоненциально растущих опухолей, характеризующихся однороднойчувствительностью к цитостатикам, всегда постоянна (log-kill), независимо отпервоначального объема клеточной популяции.

Таким образом, для многих препаратов эффект (число погибших клеток) зависит от дозы. Однако в клинической практике лечения диссеминированных солидных опухолей эта гипотеза выглядит не столь оптимистичной, так как нередко встречаются рецидивы заболевания. Вероятно, это связано с допущением экспоненциального роста всех злокачественных новообразований, а также гомогенной чувствительности к цитостатикам опухолевых клеток и признанием абсолютной лекарственной резистентности.

С другой стороны, в настоящее время остается популярной модель Norton-Simon, основанная на кинетике Гомпертца. Основываясь на клинических и лабораторных данных, авторы усовершенствовали модель Skipper-Schabel. Они предположили, что фракция погибших леток при введении препарата непостоянна (non-log-kill) и зависит от фазы клеточного цикла.

Эффективность многих препаратов зависит от темпов скорости роста в имеющейся опухоли, т.е. циторедукция тем выше, чем больше скорость роста клеток, и наоборот. Кинетика Гомпертца лежит в основе развития злокачественного процесса:при размере опухоли в фазе плато рост замедляется, и опухоль становится резистентной к цитостатикам, при уменьшении размера рост возобновляется, и она быстро достигает прежнего объема.

Следовательно, при использовании стандартного подхода излечить больного от новообразования, изменяющего свой объем согласно кинетике Гомпертца, практически невозможно.

Существующая и приобретенная лекарственная резистентность клеток

По данным литературы, в 99% низкая эффективность химиотерапии является результатом существующей или приобретенной лекарственной резистентности опухолевых клеток, в основе которой лежит нестабильность генома и гетерогенность опухолевых клеток, наличие генов лекарственной резистентности (MDR-гены) и определенных защитных молекул (белки-переносчики препаратов, ферменты)].

Физиологическое микроокружение опухолевых клеток

Физиологическое микроокружение опухоли – это ее строма. К ней относятся коллагеновые волокна, клетки соединительной ткани, клетки иммунной системы, хемокины, цитокины, сосуды. Они составляют внеклеточный матрикс и определяют межклеточные взаимодействия,давление интерсцитиальной жидкости, темп и количество тканевой пенетрации препарата,распределение препарата в опухоли, лекарственный метаболизм .

Репопуляция новообразования

В настоящее время, в основе лечения больных диссеминированными злокачественными новообразо- ваниями лежит эмпирический выбор лекарственного средства и титрование общей дозы препарата, т.е. назначение цитостатика через определенные промежутки времени в зависимости от его гематологической токсичности. В среднем это интервал 3-4 недели.

При этом не учитываются свойства опухолевых клеток, которые в интервале между циклами химиотерапии способны восстанавливать свой объем, т.е. регенерировать (репопулировать). В экспериментальных исследованиях отмечено увеличение пролиферативной активности опухолевых клеток после введения химиопрепаратов по сравнению с контрольной группой.

В настоящее время известны следующие механизмы,лежащие в основе увеличения пролиферативной активности:

• физиологическая модификация опухолевых клеток
• достижение скорости деления соответствующего интактного объема опухолевых клеток
• повышенное питание выживших клоногенных кле- ток за счет перераспределения кровотока в опухоли
• стимуляция резидуальных опухолевых клеток цир- кулирующими ростовыми факторами
• модификация “дремлющих” опухолевых клеток в клоногенные;
• наличие потенциально летального повреждения (potentially lethal damage) (Hanh, 1973).

Если предположить, что увеличение скорости репопуляции новообразования после введения цитостатиков отсутствует, то, лечение продолжалось максимально длительный срок без прогрессирования болезни и гибели пациента от злокачественного новообразования.

Соответственно,целесообразно воздействие на:

1. Процессы пролиферации и дифференцировки в опухолевых клетках

– ингибиторы тирозин-киназ;

– dose-dense терапия;

2. Микроокружение опухоли

– ингибиторы ангиогенеза;

– метрономная терапия;

– препараты, воздействующие на строму опухоли;

3. Комбинированное воздействие на опухоль и ее микроокружение

– “Chemo-Switch” режим, включающий последовательное назначение химиопрепаратов в максимально переносимых дозах с последующей метрономной терапией в сочетании с ингибиторами сигнальной трансдукции и ангиогенеза.

Ингибиторы тирозин-киназ

Передача сигнала в эукариотических клетках осуществляется за счет специальных белков (киназ).

На сегодняшний день известно более 90 генов, кодирующих эти молекулы. При этом 58 из них отвечают за 20 семейств трансмембранных киназ, а 32 – за 10 семейств нерецепторных цитоплазматических белков.

В нормальных клетках их активность очень четко регулируется. Опухолевая трансформация приводит к нарушению киназных сигналов из-за различных генетических повреждений,определяя неконтролируемую пролиферацию и дедифференцировку.

Фармакологическое воздействие на измененные сигнальные пути приводит в ряде случаев к восстановлению регуляции деления в клетке. При этом препараты могут воздействовать как на один сигнальный путь, так и на несколько.

Препараты, воздействующие на один сигнальный путь

Эрлотиниб (OSI-774) и гефитиниб (ZD1839) –подавляют взаимодействие АТФ с тирозин-киназным доменом рецептора эпидермального фактора роста (EGFR-1).

Этот вид рецептора экспрессируется при опухоли легкого. Объективный ответ у больных немелкоклеточным раком легкого, которым была проведена терапия указанными препаратами, составил всего 9-18%.

При этом эрлотиниб статистически значимо увеличивал безрецидивную и общую выживаемость а гефитиниб нет. Подробный анализ подгрупп пациентов в этих исследованиях выявил факторы, влияющие на эффективность ингибиторов EGFR-1.

К ним относятся:

• отсутствие курения в анамнезе,
• женский пол,
• монголоидная раса,
• аденокарцинома,
• наличие мутации в 18 экзоне,
• бронхиолоальвеолярная карцинома.

В 2003 году гефитиниб одобрен FDA в качестве третьей линии терапии больных местнораспространенным и диссеминированным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) (платино- и доцетакселрезистентный).

Однако исследование ISEL (2005 г.) привело к пересмотру такой позиции.

В 2004 году эрлотиниб разрешен к применению FDA у больных НМРЛ в качестве второй линии терапии. Учитывая гиперэкспрессию рецептора эпидермального фактора роста, проводятся клинические исследования эффективности ингибиторов EGFR-1 при различных солидных новообразованиях (рак пищевода,рак поджелудочной железы, рак толстой кишки, опухоли головы и шеи, рак желудка, рак молочной железы, рак предстательной железы, рак мочевого пузыря, рак яичников).

Комбинация гемцитабин и эрлотиниб является стандартной в Северной Америке в качестве первой линии терапии диссеминированного рака поджелудочной железы.

Лапатиниб (GW572016) – обратимый ингибитор EGFR-1 и Her2/neu. В настоящее время проводятся исследования II-III фазы использования этого препарата при НМРЛ, раке пищевода, раке яичников, опухолях головы и шеи, раке предстательной железы, глиобластоме.

В клинических исследованиях II и III фазы продемонстрирована эффективность этого препарата у больных местнораспространенным и метастатическим раком молочной железы, а также при наличии метастазов в головном мозге.

Промежуточный анализ исследования комбинации капецитабин и лапатиниб против капецитабина в монорежиме продемонстрировал увеличение времени до прогрессирования заболевания на 50% при использовании сочетанного режима.

Иматиниб мезилат (STI571) подавляет тирозинкиназы 3 типа (ABL, c-KIT, PDGFR).

При этом в одной опухоли препарат ингибирует один сигнальный каскад.

Рекомендованная терапевтическая доза 400 мг/сутки.

Продемонстрировал эффективность у больных хроническим миелолейкозом (полный клинико-

гематологический регресс в 95%, цитогенетический регресс в 60%), гастроинтестинальными новообразованиями (53,7% объективный ответ+27,9%% стабилизация более 6 месяцев), дерматофибросаркомой-протуберанс (99% объективный ответ).

Эффективность иматиниба мезилата в настоящее время оценивается при раке молочной железы, c-KIT-позитивных герминогенных опухолях,раке щитовидной железы, меланоме, раке предстательной

железы, раке почки, мелкоклеточном раке легкого, раке яичников.

Препараты, воздействующие на несколько сигнальных путей

Сунитиниб (SU11248) представляет собой мультитаргетный ингибитор тирозинкиназ рецепторов

VEGFR1, VEGFR2, PDGFR, c-KIT, FLT3, CSF-1R, RET, т.е. обладает как противоопухолевой, так и антиангиогенной активностью.

В исследовании I фазы был оценен дозовый режим от 30 до 75 мг ежедневно.

Оптимальным считается использование этого препарата 50 мг/сутки в течение 4 недель с последующим перерывом 2 недели.

В исследовании II фазы при диссеминированном раке почки выявлено увеличение времени до прогрессирования заболевания до 8,7 месяцев при использовании этого препарата по сравнению с группой плацебо – 2,5 месяца.

В исследовании III фазы, сравнивающем эффективность сунитиниба и интерферона в качестве первой линии терапии у больных диссеминированным раком почки, медиана времени до прогрессирования составила 11 месяцев и 5 месяцев соответственно.

Объективный ответ при этом был зарегистрирован в 31% в группе ингибитора тирозин-киназ и 6% в группе интерферона .

Эффективность сунитиниба продемонстрирована также у больных гастроинтестинальными стромальными опухолями (GIST), резистентных к терапии иматинибом мезилатом.

Сунитиниб был одобрен FDA для лечения больных GIST и распространенным раком почки.

Сорафениб (BAY43-9006) – ингибитор тирозин-киназ рецепторов VEGFR2, VEGFR3, FLT3, PDGFR-b, FGFR1, KIT, RET и серин-треонин киназ рецепторов B-raf, Raf-1/C-raf.

Рекомендуемая доза для клинического использования 400 мг/2 р/сутки .

Сорафениб был одобрен FDA для лечения больных диссеминированным раком почки. В настоящее время проводятся исследования II фазы при различных солидных новообразованиях (НМРЛ, опухолях головы и шеи, меланоме, гепатоцеллюлярной карциноме, раке предстательной железы, раке поджелудочной железы, раке яичников).

В настоящее время продолжается исследование комбинации этого агента с бевацизумабом при диссеминированном раке молочной железы.

Ваталаниб (PTK787) является поливалентным ингибитором тирозин-киназ VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3,PDGFR, c-kit, c-Fms.

Проведено 2 исследования при диссеминированном раке толстой кишки – CONFIRM-1

(первая линия терапии в сочетании с FOLFOX-4) и CONFIRM-2 (вторая линия в сочетании с FOLFOX-4).

В первой линии терапии значимых различий во времени до прогрессирования и общей выживаемости по сравнению с только химиотерапией выявлено не было.

Для второй линии отмечено увеличение времени до прогрессирования заболевания при использовании сочетанного режима с 4,1 месяцев до 5,5 месяцев.

При этом общая выживаемость не различалась (11,8 и 12,1 месяцев соответственно).

В качестве монотерапии препарат эффективен у больных с GIST, резистентных к иматинибу мезилату.

У больных НМРЛ во второй линии терапии в 2% выявлен частичный регресс опухоли,56% - стабилизация.

В качестве первой линии терапии препарат продемонстрировал эффективность при злокачественной мезотелиоме (объективный ответ 11%,время до прогрессирования 4,1 месяца, медиана общей выживаемости 10 месяцев). При раке молочной железы в настоящее время находится на стадии преклинических испытаний.

Акситиниб (AG-013736) – потенциальный ингибитор тирозин-киназ VEGFR, PDGFR, KIT.

У больных диссеминированным цитокин-резистентным раком почки

продемонстрировал эффективность в монорежиме – у 21 пациента из 52 был достигнут частичный регресс заболевания. В настоящее время проводятся исследования этого препарата при распространенном раке щитовидной железы, раке поджелудочной железы, НМРЛ, раке молочной железы.

Трастузумаб (герцептин), блокирующий рецептор Her-2/neu, также относящийся к семейству рецепторов эпидермального фактора роста ІІ типа.

Известно, что рецептор Her-2/neu присутствует и в нормальных тканях молочной железы человека — в среднем 20 000–50 000 рецепторов на поверхности клетки, однако их количество возрастает до 1 000 000 и более на поверхности раковых клеток.

Подобное явление встречается при аденокарциноме желудка, раке легкого и раке молочной железы примерно в 20–25 % случаев.

Повышенная плотность рецепторов Her-2/neu вызывает лиганд-индуцированную активацию рецептора, инициирующую митоз.

Гиперэкспрессия рецептора Her-2/neu в первичной опухоли, как правило, сопровождается высокой вероятностью наличия регионарных метастазов и низким уровнем гормонов.

Имеются данные о том, что гиперэкспрессия более характерна для протокового, чем для долькового рака, редко выявляется при раке грудной железы у мужчин и при медуллярном раке. Известно также, что гиперэкспрессия характерна для болезни Педжета, воспалительной формы рака молочной железы. Многочисленные клинические исследования показали важность гиперэкспрессии рецептора Her-2/neu как информативного показателя неблагоприятного прогноза течения злокачественного процесса.

Применение герцептина у больных раком молочной железы, резистентным к стандартной терапии, позволило зарегистрировать объективный лечебный эффект в 21 % случаев

Однако более эффективным препарат показал себя в сочетании с химиопрепаратами. При комбинации герцептина и доцетаксела в сравнении с монотерапией доцетакселом частота объективного эффекта составила 61% и 55%, а время до прогрессирования — 10,6 и 6,1 мес соответственно.

Воздействие на микроокружение в опухоли и ингибиторы ангиогенеза

В настоящее время развиваются различные виды лекарственных средств, влияющие как на точки регуляции ангиогенеза в опухоли, так и, непосредственно, на сосуды.

Среди них моноклональные антитела, ингибиторы тирозин-киназ, растворимые рецепторы, цитостатики в определенных дозах и многие другие.

Ингибиторы COX-2

Циклооксигеназа -2 играет одну из основных ролей в прогрессии рака различных локализаций.

В условиях гипоксии отмечена гиперэкспрессия этого фермента, что приводит к увеличению образования простагландина 2 (PG2) из арахидоновой кислоты.

Это, в свою очередь, способствует выработке гипоксического фактора (HIP-1-альфа), который связывается с переносчиками ароматических углеводородов (Arnt), активируя транскрипцию VEGF.

На сегодняшний день проводятся преклинические и клинические исследования использования ингибиторов циклооксигеназы-2 при диссеминированных солидных новообразованиях.

При использовании комбинации иринотекан, капецитабин, целекоксиб у больных метастатическим колоректальным раком у 9 из 23 был достигнут частичный регресс, у 10 – стабилизация.

Препараты, воздействующие на сосуды (vascular-targeting agents)

Независимый класс антиангиогенных средств, находящийся на стадии изучения. Эффект развивается через несколько часов после применения. Эти препараты селективно воздействуют на эндотелиальные клетки в сосудах опухоли. Среди них наиболее активно изучаются ингибитор микротрубочек ZD6126, комбретастатин А-4 фосфат, AGM 1470 .

Эндогенные ингибиторы ангиогенеза

Неовастат – это ингибитор VEGFR1 и металлопротеиназ MMP-2, -9, 12. Доза препарата исследуется в диапазоне 60-240 мл/сутки. У больных диссеминированным раком почки во II фазе исследования было зарегистрировано 2 объективных ответа (при использовании дозы 240 мл/сутки). Медиана общей выживаемости составила 16,3 месяцев.

Бевацизумаб(авастин) — гуманизированные моноклональные антитела с целенаправленным действием на VEGF.

В экспериментах на животных показано, что помимо блокирования образования новых сосудов анти-VEGF-терапия вызывает апоптоз клеток эндотелия, уменьшает диаметр, плотность и проницаемость существующих кровеносных сосудов, что влечет за собой гибель опухолевых клеток.

Процесс блокирования неоангиогенеза и обратного развития типичных для опухоли незрелых сосудов создает условия для снижения сосудистой проницаемости, приводящего к уменьшению интерстициального давления в опухоли, что делает ее более доступной для химиотерапевтических препаратов.

Кроме того, снижение интерстициального давления способствует уменьшению очагов гипоксии в опухоли, что повышает ее чувствительность к лучевой терапии.

Анти-VEGF-терапия может усилить апоптоз клеток опухоли, несущих на своей поверхности рецепторы сосудистого эндотелиального фактора роста и играющих роль факторов пролиферации. И, наконец, анти-VEGF-терапия оказывает целенаправленное влияние на эффекты иммунной системы, так как установлено, что VEGF усиливает адгезию естественных киллеров к микрососудам опухоли и подавляет созревание дендритных клеток, помогая опухоли избежать иммунного надзора.

В настоящее время препарат используется в комбинациях с цитостатиками при лечении рака молочной железы,колоректального рака, глиобластомы и немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ).

Препараты, активированные гипоксией

Такой подход терапии основан на способности некоторых препаратов превращаться в активные формы в условиях гипоксии.

К ним относятся – Митомицин С, Е09,SR 4233.

В клинике используется лишь митомицин.

Dose-dense терапия

Идея назначения химиопрепаратов через короткие промежутки времени заключается в попытке замедления репопуляции опухолевых клеток u между циклами терапии.

Таким образом увеличивается кумулятивный cell-kill и, соответственно,лечебный эффекты.

Эффективность dose-dense терапии показана в исследовании CALGB 9741, в котором, независимо от

последовательного или параллельного использования химиопрепаратов, отмечена статистически значимая эффективность 2-недельного режима терапии по сравнению со стандартным 3-недельным интервалом: безрецидивная выживаемость составила 85 и 81% (р=0,01), а общая 92 и 90% (р=0,013), соответственно

При этом более короткие перерывы между циклами терапии не увеличивают токсичность проводимого лечения.

На сегодняшний день в отдельных рандомизированных исследованиях показано преимущество dose-dense режима в виде увеличения безрецидивной и общей выживаемости при мелкоклеточном раке легкого (объективный ответ составил 63%), распространенном раке толстой кишки, уротелиальном раке (объективный ответ 56%, общая выживаемость 15 месяцев), раке яичников (объективный ответ 65,5%, время до прогрессирования 9 месяцев, общая выживаемость 18 месяцев).

Метрономная терапия

Dose-dense концепция включает в себя метрономную терапию, которая представляет собой назначение химиопрепаратов ежедневно либо несколько раз в неделю,либо еженедельно в низких дозах в течение длительноговремени.

При этом реализуется прежде всего антиангиогенный, а не цитотоксический эффект лекарственных средств.

Из известных препаратов следующие используются в метрономном режиме: капецитабин, S-1, UFT,

темозоламид, вепезид, циклофосфамид, метотрексат,интерферон-альфа, митомицин С, 5-фторурацил, винкристин, винбластин, доксорубицин, митоксантрон,паклитаксел, тегафур, топотекан, 6-метилмеркаптопурин,9-амино-20(С)-камптотецин.

В основе антиангиогенного эффекта известно следующее:

1. Прямое действие:

супрессия циркулирующих эндотелиальных стволовых клеток;
антипролиферативный эффект на эндотелиальные клетки.

2. Косвенное действие:

повышение уровня эндогенного тромбоспондина 1,что приводит к апоптозу CD36-позитивных эндотелиальных клеток, а также уменьшает мобилизацию стволовых эндотелиальных клеток Эффективность метрономного режима химиотерапии была продемонстрирована во многих преклинических исследованиях, что способствовало проведению I и II фазы клинических исследований лечения диссеминированного немелкоклеточного рака легкого, рака яичников, рака молочной железы, рака предстательной железы.

“Chemo-switch” режим

Одним из способов преодоления лекарственной резистентности является “chemo-switch” режим терапии.

Суть его заключается в сочетании стандартного назначения цитостатиков в максимально переносимых дозах с последующим поддерживающим режимом, который включает использование ингибиторов PDFGR для разрушения перицитов, метрономную терапию и ингибиторов VEGFR.

Таким образом, происходит блокирование основных путей развития опухолевых клеток – пролиферации и неоангиогенеза.

К сожалению, на сегодняшний день результатов клинических исследований этого метода терапии нет.

Заключение

На сегодняшний день с целью преодоления резистентности и повышения эффективности лекарственного лечения, с одной стороны, разрабатываются новые таргетные препараты, которые целенаправленно воздействуют как на процессы пролиферации и дифференцировки в опухолевых клетках, так и на микроокружение в новообразовании; с другой – предпринимаются попытки изменить режим введения цитостатиков.

В проведенных клинических исследованиях продемонстрирована эффективность новых подходов к терапии злокачественных опухолей.

Однако полученные данные требуют дальнейшего изучения подобных стратегий лечения.

Источники:

1 Чубенко В.А. Перспективные методы лечения злокачественных новообразований.Практическая онкология,Т.8 №4-2007.

2 Поповская Т.Н. Таргетная терапия в онкологии.Применение моноклональных антител к рецепторам факторов роста.Мистецтво Лiкування №1-2006.